I. משולש-סרטן שד שלילי: אתגר קשה בטיפול בסרטן השד
סרטן שד משולש-שלילי (TNBC) מייצג את תת-הסוג-הקשה ביותר לטיפול- של סרטן השד, עם שכיחות גבוהה יותר בקרב נשים צעירות. המונח "שלילי משולש- מתייחס למצב השלילי של שלוש יעדי ליבה טיפוליים לסרטן השד: קולטן לאסטרוגן (ER), קולטן לפרוגסטרון (PR) וקולטן לגורם גדילה אפידרמיס 2 (HER2). היעדר יעדים אלה פירושו שאין טיפולים ממוקדים בוגרים זמינים; רוב החולים יכולים לקבל רק כימותרפיה, אשר מניבה יעילות כוללת מוגבלת וטומנת בחובה סיכון מוגבר להישנות הגידול ולגרורות.
אימונותרפיה שברה את המבוי הסתום הטיפולי בתחום זה. ב-9 במרץ, ה-FDA אישר את הנוגדן PD-L1 Tecentriq בשילוב עם אלבומין-קשור פקליטקסל (Abraxane) כמשטר-קו ראשון לסרטן שד שלילי-משולש. Tecentriq הפך בכך לסוכן האימונותרפי הראשון שאושר ל-TNBC. בינתיים, תרופה קלאסית נגד היפרגליקמיה הופיעה בחקר סרטן השד - מטפורמין. ב-6 במרץ פרסם צוות המחקר בראשות פרופסור מרשה רוזנר מהמרכז המקיף לסרטן של אוניברסיטת שיקגו מחקר ב-טֶבַע. באמצעות מודלים של עכברים, הם אישרו שטיפול משולב עם מטפורמין ו-heme יכול לדכא ביעילות את צמיחת הגידול בסרטן שד משולש-שלילי.
המחקר חשף מנגנון אנטי-סרטני פוטנציאלי שבאמצעותו מטפורמין מפריע למסלולים מטבוליים בתאי סרטן, ומספק הוכחות מדעיות חזקות לשימוש מחדש של תרופה ישנה. למרות שהמחקר נותר בשלב הפרה-קליני, יתרונותיו של עלות נמוכה ופרופיל בטיחות גבוה מושכים תשומת לב רבה. עם עוד ניסויים קליניים שמתקיימים, מטפורמין צפוי להפוך לתוסף חשוב למערכת הטיפול המקיפה בסרטן שד משולש-שלילי. זה יציע למטופלים אפשרויות טיפוליות יותר-יעילות יותר, יעשיר עוד יותר את דרכי הטיפול הקיימות וישפר את הפרוגנוזה של המטופל.
II. שתי תרופות קלאסיות לשימוש חוזר: מטפורמין והמה
גולת הכותרת של מחקר זה טמונה בחקירה הראשונה של טיפול משולב נגד גידולים תוך שימוש בשתי תרופות ישנות שאושרו ארוכות-.
1.מטפורמין
מטפורמין התגלה בשנת 1922 והוכנס באופן רשמי לפרקטיקה הקלינית של סוכרת מסוג 2 בשנת 1957. מנגנון הפעולה שלו כרוך בהפחתת ייצור הגלוקוז בכבד ושיפור הרגישות המערכתית לאינסולין. היא דורגה כתרופה הרביעית בשכיחותה בארצות הברית בשנת 2016. מספר מחקרים עדכניים אימתו כי מטפורמין מפעיל פעילות אנטי-גידולית ישירה ומעכב את התפשטות תאי הגידול.
2.Heme
Hem התגלה עוד קודם לכן. מדענים בודדו לראשונה heme גבישי מדם בשנת 1853. מבחינה קלינית, הוא משמש בעיקר לטיפול בפורפיריה הנגרמת על ידי פגמים בביו-סינתזה של heme.
III. יעד ליבה BACH1: מווסת מפתח של מטבוליזם בסרטן השד המשולש-שלילי
צוות המחקר זיהה את גורם השעתוק BACH1 כיעד ליבה אנטי סרטני והבהיר מנגנון נוגד גידולים מולקולרי חדש. BACH1 מתבטא מאוד בתאי סרטן שד משולשים-שליליים ומשמש כחלבון מרכזי המניע גרורות של גידולים, ובעיקר מווסת את חילוף החומרים במיטוכונדריה. חלבון זה נקשר לרצפי DNA ספציפיים כדי לווסת את קצב שעתוק הגנים ולדכא שעתוק של גנים הקשורים לשרשרת העברת האלקטרונים המיטוכונדריאלית.
עודף BACH1 תוך תאי משבש את אספקת האנרגיה הרגילה בתאי הגידול. חשוב לציין, BACH1 אינו חיוני להישרדות התא. עיכוב תרופתי של מטרה זו אינו גורם לתופעות לוואי רעילות ברורות, ומניח בסיס מוצק ליישום תרופות בטוח.
IV. מנגנון סינרגטי של טיפול משולב ותוצאות מניסויים בבעלי חיים
המחקר הציע מסגרת לוגית מלאה לפעולה סינרגטית: טיפול בתאי גידול עם heme מווסת את ביטוי BACH1. אובדן של BACH1 מחדש את המסלולים המטבוליים בתאי הגידול, ותכנות מחדש מטבולי כזה משפר משמעותית את ההשפעה האנטי-גידולית של מטפורמין, אשר מעכב לאחר מכן נשימה מיטוכונדריאלית בתאי סרטן.
השערות אושרו במודלים של עכברים: השילוב של heme ומטפורמיןדיכוי ניכר של צמיחת גידולים in vivo בעכברים. המחקר אישר כי heme יכול להגביר את רגישות הגידול למטפורמין. החוקרת הראשית פרופסור מרשה רוזנר ציינה: BACH1 הוא מווסת קריטי של חילוף החומרים המיטוכונדריאלי וסמן ביולוגי שקובע האם סרטן שד שלילי משולש מגיב לטיפול במטפורמין.
V. סיכויי יישום רחבים: הרחבה פוטנציאלית לגידולים ממאירים מרובים
ביטוי BACH1 אינו מוגבל לסרטן שד משולש-שלילי; הוא מזוהה בגידולים ממאירים רבים, כולל סרטן ריאות, סרטן כליות, סרטן הרחם וסרטן הערמונית. בהתבסס על תכונה זו, צוות המחקר הגיע למסקנה שהאסטרטגיה האנטי-גידולית המשלבת heme ומטפורמין אינה ישימה רק לסרטן שד משולש-שלילי. מחקר עתידי עשוי להרחיב משטר זה לגידולים מוצקים יותר, ולהציע רעיונות טיפול משולב חדשניים לסוגי סרטן מרובים.
