בשנים האחרונות, מחקרים רבים הוכיחו כי חולי סוכרת הנוטלים מטפורמין הידרוכלוריד מציגים שכיחות נמוכה יותר של סרטן. בינתיים, בהשוואה לאינסולין וסולפונילאוריאה לטיפול בסוכרת, מטפורמין הידרוכלוריד קשור לתמותה ספציפית-סרטנית. עבור חולים עם סרטן ריאות, חולי סרטן ריאות בשלב IV המסובכים עם סוכרת המקבלים מטפורמין הידרוכלוריד משיגים שיעורי הישרדות משופרים משמעותית.
לאחר מכן, האם חולי סרטן שאינם-סוכרתיים יכולים לקחת מטפורמין הידרוכלוריד כדי לעכב עמידות ממוקדת לתרופות ולהאריך את ההתקדמות-הישרדות חופשית (PFS) והישרדות כללית (OS)? שורה של נתוני מחקר על מטפורמין הידרוכלוריד הוצגו במפגש השנתי של ASCO השנה; הבה ננתח את תוצאות הניסוי בפירוט.
1. שילוב של מטפורמין הידרוכלוריד וגפיטיניב לא מצליח לשפר את ה-PFS או מערכת ההפעלה בטיפול-מתקדמים נאיביים ללא-סרטן ריאות בתאים קטנים (NSCLC) ללא סוכרת
מחקר פרה-קליני מצביע על כךמטפורמין הידרוכלורידיכול לגרום לרגישות ליעילות האנטי-גידולית של EGFR-TKIs, אך עדיין חסר אימות ניסויים קליני חזק. על רקע זה, חוקרים מבית החולים Daping ערכו ניסוי קליני שלב II רב-מרכזי, כפול-סמיות, מבוקר פלצבו-, שממצאיו נחשפו ב-ASCO 2019.
סך של 224 חולי NSCLC בשלב IIIB/IV שלא טופלו בעבר עם מוטציות רגישות ל-EGFR נרשמו והוקצו אקראית לשתי זרועות: הזרוע הניסיונית קיבלה גפיטיניב פומי 250 מ"ג פעם ביום בתוספת מטפורמין הידרוכלוריד פומי 500 מ"ג פעם שבועית, בעוד שזרוע הביקורת קיבלה גפיטיניב בשילוב עם פלצבו. לאחר שבועיים, מינון המטפורמין עבר טיטרציה של עד 1000 מ"ג פומי פעמיים ביום. נקודת הסיום העיקרית הייתה שיעור PFS של שנה אחת; נקודות קצה משניות כללו PFS, OS, שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) ופרופילי בטיחות.
מאפייני הבסיס היו מאוזנים היטב בין שתי העוקות. תוצאות הניסוי הראו ששיעור ה-PFS של שנה אחת עמד על 41.2% בזרוע הניסוי לעומת 42.9% בזרוע הביקורת, ללא הבדל מובהק סטטיסטית (P=0.6268). תוספת של מטפורמין הידרוכלוריד לא הניבה שיפורים ב-PFS החציוני (10.3 חודשים לעומת . 11.4 חודשים), מערכת ההפעלה החציונית (22.0 חודשים לעומת . 27.5 חודשים), או ORR (66.0% לעומת. 66.7%). לא נצפו יתרונות הישרדות הקשורים לטיפול משולב במטפורמין בכל ניתוחי תת-הקבוצות. השכיחות של שלשולים הייתה גבוהה יותר בקבוצת הניסוי (78.38% לעומת . 43.24%), בעוד שתופעות לוואי אחרות היו דומות בין הזרועות.
בהתאם לכך, החוקרים הגיעו למסקנה שמטפורמין הידרוכלוריד במקביל אינו משפר את התוצאות הקליניות עבור חולי NSCLC מתקדמים שאינם-סוכרתיים עם מוטציות רגישות ל-EGFR-המקבלים טיפול ב-EGFR-TKI.
2. מטפורמין הידרוכלוריד בשילוב עם כימותרפיה במקביל לא מקנה תועלת הישרדותית
בהנחיית פרופסור Theodoros Tsakiridis ממרכז הסרטן Juravinski בקנדה, ניסוי השלב II NRG-LU001 העריך האם מטפורמין הידרוכלוריד יכול להגביר את היעילות של טיפול כימותרפי בו-זמני סופי בחולים שאינם-סוכרתיים עם NSCLC בשלב IIIA/IIIB בלתי ניתן לניתוח.
בין אפריל 2014 לדצמבר 2016, חולקו אקראית 170 חולים מתאימים ביחס של 1:1. זרוע הביקורת קיבלה קרבופלטין בתוספת פקליטקסל במקביל לטיפול בהקרנות חזה (60 Gy), ואחריו כימותרפיה מגבשת קרבופלטין -פקליטקסל. זרוע הניסוי אימצה את משטר הטיפול הכימותרפי הזהה בתוספת מטפורמין הידרוכלוריד יומי 2000 מ"ג לאורך מחזורי הכימותרפיה.
נתוני הניסוי גילו שיעורי PFS של שנה ושנתיים של 60.4% ו-40.1% בקבוצת הביקורת, לעומת 51.3% ו-34.5% בקבוצת המטפורמין, ללא הפרדה סטטיסטית. שיעורי מערכת ההפעלה לשנתיים היו כמעט זהים בין העוקבות: 65.4% (ביקורת) לעומת . 64.9% (מטפורמין).
למרות הסבילות המקובלת של מטפורמין בשילוב עם כימותרפיה בו-זמנית מובהקת עבור NSCLC מתקדם מקומית, מטפורמין הידרוכלוריד לא הצליח להאריך PFS או OS, וגם לא שינה את שיעורי הישנות מקומית או גרורות מרוחקות.
3. Metformin Hydrochloride אינו מספק תועלת קלינית לחולי סרטן הערמונית
ניסוי TAXOMET, מחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי אקראי שלב II, השווה בין docetaxel בתוספת מטפורמין הידרוכלוריד לעומת docetaxel בתוספת פלצבו בחולים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס-(mCRPC). נקודת הסיום העיקרית הייתה שיעור תגובה של PSA (גדול או שווה ל-50% הפחתת PSA); נקודות קצה משניות כללו ORR, PFS, OS, בטיחות מטפורמין ואיכות חיים (QoL). בסך הכל גויסו תשעים- מטופלים. לא זוהו פערים בין קבוצות: שיעור התגובה ל-PSA הגיע ל-72% ו-ORR ל-28% בשתי הזרועות. ה-PFS החציוני הקליני/ביולוגי היה 7.3 חודשים (זרוע מטפורמין) לעומת 5.8 חודשים (זרוע פלצבו, P=0.848), וחציון מערכת ההפעלה היה 24.2 חודשים לעומת . 19.7 חודשים (P=0.53). במונחים של תופעות לוואי, שלשול הראה מגמה מספרית של שכיחות גבוהה יותר בקבוצת המטפורמין (70% לעומת . 50%, P=0.072), עם מעט פרקים בדרגה 3-4 שדווחו; כל שאר הרעילות היו שוות ערך בין הקבוצות. ציוני QLQ-C30 שנאספו במהלך הטיפול לא הראו הבדלים באיכות החיים. ניסוי TAXOMET אישר כי תוספת של מטפורמין הידרוכלוריד אינה מייצרת יתרונות קליניים מוחשיים עבור אוכלוסיית חולים זו.
סיכום מקיף ודיון משלים
ביחד, הניסויים שלעיל מצביעים על כך שחולי סרטן סוכרתיים עשויים להפיק תועלת ממטפורמין בשילוב עם חומרים ממוקדים, שכן מחקרים רבים אימתו את פעילותו האנטי--גידולית באוכלוסייה זו. עם זאת, עדויות עקביות מצביעות על כך שחולי סרטן שאינם-סוכרתיים אינם יכולים להפיק רווחי הישרדות מטיפול יחיד במטפורמין או משטרי שילוב.
יש לציין, למרות שהניסויים האמורים שוללים את היתרונות הטיפוליים שלמטפורמין הידרוכלורידעבור חולי סרטן שאינם-סוכרתיים, מחקר מקיף ממשיך לחקור את המנגנונים האנטי--ניאופלסטיים שלו. לדוגמה, ניסוי קליני שלב III אימת יעילות מסוימת נגד-סרטן של מטפורמין הידרוכלוריד בחולי סרטן המעי הגס שאינם-סוכרתיים. מטפורמין בשילוב עם heme מדכא שגשוג של תאי סרטן שד משולשים-שליליים; מטפורמין מפרק PD-L1 כדי להפוך את-דיכוי החיסון המתווך של הגידול ולהגביר את התגובה החיסונית האנטי{10}}גידולית.
מחקר שנערך לאחרונה בבית הספר לסטומטולוגיה של מערב סין, אוניברסיטת סצ'ואן גילה עוד כי מטפורמין הידרוכלוריד מבטל את תכונות תאי הגזע של סרטן הראש והצוואר-המפעילים תאים וחוסם את השינוי הממאיר שלהם.
לסיכום, מחקר מכניסטי רב על ההשפעות האנטי-סרטניות של-מטפורמין הופיעו בשנים האחרונות, אך מסקנות תרגום קליניות מאוחדות נותרו חמקמקות. לכן, טיפול תרופתי קליני חייב לתת עדיפות לניהול פרטני של חולים, במיוחד כאשר נותנים תרופות המכוערות כ"תרופות פלא".
